前言：
心脏是一个超高能耗的发动机，但是每一个心肌细胞储备的高能磷酸盐（包括：ATP、磷酸肌酸）的数量却少的惊人，如果细胞ATP的产生突然停止，大约只能够维持10秒到1分钟的生命活动。这就意味着，血管网络需要快速准确地恢复每一个部位的ATP消耗，以确保每一个部位不确定的、持续或变化的消耗。这需要心脏血流供应的效率和时间空间分配几乎是完美的，它可以满足心脏任何时刻的代谢需求。遗憾的是，我们对这样一个高度协调的消耗和供给网络的整体作用机制知之甚少。
在之前的研究中，已经报道了一些调节血流的因素，包括：腺苷、胞外K+、 H+、一氧化氮、活性氧和硫化氢等。虽然每一个因素都可能影响血流调节过程，但是缺少一个在解剖学和生理学之间提供直接联系的总体假设：什么调节了这个如此精密的血流供给网络？
在这篇文章中，作者提供了有力的证据，支持在单个肌细胞和他们的局部环境中，存在一个即时的和高度局域反馈控制系统。作者确定并描述了这一心脏“Electro-metabolic signaling”（电-代谢信号通路）的核心特征。这种机制主要集中在收缩的心室肌细胞，它消耗心脏中最多的能量，并包括其邻近的微血管成分，包括毛细血管、周细胞和血管平滑肌细胞。文章提出的证据表明，心室肌细胞存在丰富的代谢传感器——sarcolemmal KATP通道。当胞内的ATP浓度下降或ADP浓度上升以及可能的其他调制器激活时，这些KATP通道打开。通过开放，KATP通道使心室肌细胞超极化，它们通过缝隙连接将超极化电流注入局部毛细血管内皮细胞。这些毛细血管可以通过电途径向上游传递信息，使毛细血管和小动脉上的可收缩周细胞超极化并松弛，并松弛小动脉周围的平滑肌细胞，从而增加血流量。这个过程是快速的、局部的。
方法：
该文章采用了全细胞膜片钳技术、免疫染色以及共聚焦成像技术证明心脏通过“Electro-metabolic signaling”（电-代谢信号通路）进行血流的局部微血管调节。
结果：
1、KATP通道开放剂(吡那地尔)在SMMHCKir6. 1-AAA小鼠（Kir6.1亚基突变，血管系统中的KATP功能消失）的冠状动脉依然有扩张效应，之后将分离的大鼠心室肌细胞与人心脏微血管内皮细胞进行原代共培养，发现两种不同类型的细胞间可以建立电连接，且仅在连接成对的内皮细胞中检测到了超极化的外向电流。因此，这些结果表明吡那地尔和二氮嗪引起的心脏血管扩张的关键是心室肌细胞中的KATP通道，而不是血管平滑肌或者周细胞中的KATP通道。
图1. 心室肌细胞KATP开放增加冠状动脉血流量
2、当KATP通道被激活时，心室肌细胞产生超极化电流，这种超极化电流注入到“微血管网”中，以增加微血管的管径和血流量。当内皮细胞膜电位在-40 mV左右时，这种作用会随着毛细血管内皮细胞外的K+局部浓度增加而增强。正是通过这种电信号，特定心室肌细胞的代谢状态可以向上游毛细血管、周细胞、平滑肌细胞和小动脉发出信号，表明它需要更多的氧气和食物储备才能运作。这是心肌和冠状动脉血管之间电代谢耦合的信号通路。
图2. 大鼠心室肌细胞KATP开放培养的人毛细血管内皮细胞的膜电位超极化
3、周细胞与毛细血管内皮细胞，周细胞与心肌细胞，或毛细血管内皮细胞与心肌细胞之间可能是通过Cx43作为缝隙连接进行连接，从而为电连接所需的解剖生理结构提供了支持。
图3. 小鼠右乳头肌心肌细胞、毛细血管内皮细胞和周细胞之间的细胞间连接
4、在模拟生理状态的电刺激情况下，以不同的频率电刺激小鼠乳头肌，在恒定流量的情况下测定灌流的压力，结果发现随着心脏电活动提高到生理水平(8Hz)，代谢需求增加，心脏KATP通道开放，与局部毛细血管网络接触，发出血液输送信号。因此，KATP通道激动剂的作用减弱，KATP通道拮抗剂格列本脲的作用增强。这也表明，在生理条件下，心脏中的KATP通道通常是部分激活(即开放)的。
图4. 在生理条件下，KATP部分激活(开放)，由心率和乳头肌的工作调节。
结论：
在调节心脏血流中，ATP敏感的K+通道(KATP)大量存在于心室肌细胞中，感知局部肌细胞的代谢状态，并通过电途径向上游传递负反馈信号校正。
讨论：
1、心室肌细胞调控心脏血流的核心过程体现在微血管电网络中。一个重要的证据是发现了肌细胞与毛细血管内皮细胞之间的电连接，从而肌细胞可以通过“电信号”来调节由周细胞和血管平滑肌细胞组成的血管流瓣的开启和关闭，达到调节血流的目的。
2、心脏的工作消耗ATP，[ATP]i的减少成比例地激活KATP通道和K+的外流。KATP通道的超极化电流被注入到内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞的电网络中，而KATP通道和其他增加的K+通道的K+外流增加了内皮细胞中Kir2.1通道直接产生超极化电流的可能性。周细胞和血管平滑肌细胞的超极化减少了通过Ca2+通道的Ca2+内流，从而使周细胞和血管平滑肌细胞松弛，从而增加血流量。这有助于恢复血液流动和心肌细胞充氧，从而制造更多的ATP并清除废物。
本文意义：
ATP敏感性钾通道 (KATP)是一种代谢物感受器，将心肌细胞的代谢状态转化为电信号。本文研究表明，这种电代谢信号机制是通过对微血管收缩元件的作用来调节心脏局部血流的。此外，K+的外流通过作用于毛细血管内皮细胞内向整流钾电流 (Kir2.1)来支持这一机制。这些发现建立了一个概念上的新框架，用于理解心脏血流的局部电代谢微血管调节。
图5. 心脏血流控制机制:电代谢信号
参考文献：
Zhao G, Joca HC, Nelson MT, Lederer WJ. ATP- and voltage-dependent electro-metabolic signaling regulates blood flow in heart. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Mar 31;117(13):7461-7470. doi: 10.1073/pnas.1922095117. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32170008; PMCID: PMC7132126.