前言：
房颤（AF）是心律失常的常见表型之一，与心房的结构重构和电重构有关。结构重构的主要特征是心房纤维化和肌原纤维降解(也称肌溶解)，其中，心房纤维化可降低传导速度，导致传导异质性；电重构是由离子通道的改变引起的，主要是钙通道和钾通道。虽然心房重构的机制尚不完全清楚，但越来越多的研究表明氧化应激与心房重构显著相关。
成纤维细胞生长因子21 (Fgf21)是FGF家族的一员，是由肝脏产生和分泌的一种内分泌因子。Fgf21也在多种病理条件下产生，如氧化应激和炎症反应，起到负反馈保护作用。以往研究表明，Fgf21还与一些心血管疾病之间有一定的联系，如心肌梗死、高血压、心脏病和心肌肥厚。临床证据显示房颤患者血浆和心房组织中Fgf21水平升高。然而，Fgf21在房颤心房重构中的作用尚不清楚。
基于Fgf21与房颤之间的潜在联系，作者探讨了Fgf21对心房重构的预防作用。
关键词：
成纤维细胞生长因子21（Fgf21）、心房重构、房颤、氧化应激
目的：
评估Fgf21对心房重构的预防与保护作用。
方法：
免疫组化、超声心动图、Electrical and Optical mapping、免疫荧光、活性氧检测、Western Blot、核转染
结果：
1.Fgf21在房颤(AF)患者心房组织和心房重构细胞模型中表达升高
作者为评估Fgf21在AF患者和窦性心律（SR）患者的心房组织中的表达水平，进行了免疫组化分析。考虑到Fgf21主要通过成纤维细胞生长因子21受体-1(FgfR1)及其在心脏中的共受体β-Klotho发挥作用，作者也评估了FgfR1和β-Klotho的表达水平。此外，作者还采用快速刺激模拟体内心动过速诱导心房重构的HL-1细胞模型，评估了Fgf21、FgfR1和FgfR3的mRNA水平。
图1 Fgf21在AF患者心房组织和心房重构细胞模型中表达升高
结果显示，Fgf21在AF患者心房组织中的水平显著高于SR患者（图1A）；AF患者心房组织中FgfR1及β-klotho表达显著增加(图1B、C)；心房重构的HL-1细胞模型中，也显示Fgf21、FgfR1和FgfR3的mRNA水平升高（图1E、F）。这些发现提示心房肌细胞的重构可上调Fgf21及其受体的表达水平。
2.Fgf21可降低血管紧张素II（Ang II）对小鼠AF/AT的诱导率
既往研究表明，房颤在高血压和血管紧张素II升高的小鼠中更为普遍，Ang II可引起心房电重构和结构重构，从而增加AF的易感性。作者采用超声心动图和电标测技术研究了Fgf21对Ang II诱导小鼠心房重构的影响。
图2 FgF21对Ang-II小鼠超声心动图和心房电生理的影响
研究发现，与Ang II小鼠相比，Fgf21治疗后小鼠心功能明显改善。而Ang II小鼠的AF/AT易感性显著增加（图2E、F），Fgf21治疗可使AF/AT易感性降低(从28.5%降至14.6%)，并缩短总AF/AT发作时间(AF/AT持续时间之和) (图2G)。这些发现表明Fgf21具有抗心律失常作用。
3.Fgf21可抑制Ang II小鼠的心脏纤维化，改善心电传导
心房纤维化是结构重构的一个突出特征，可改变传导。作者评估了小鼠心脏中Fgf21对心脏纤维化的保护作用及心电传导的作用。
图3 FgF21对Ang-II小鼠心房电传导特性的影响
电标测与光标测实验结果显示，Fgf21可恢复Ang II诱导的传导速度降低(图3F)，减弱Ang II对传导时间的延长(图3A、B、E)，显著抑制Ang II小鼠左、右心房APD90的延长(图3G)。
图4 FgF21对心房纤维化的影响
免疫组化结果显示， Fgf21治疗可明显改善Ang II小鼠的心房纤维化程度，进一步证实Fgf21对心脏纤维化有抑制作用(图4)。
4.Fgf21可降低心肌细胞氧化应激
氧化应激通常与心房的结构重构和电重构有关。作者通过ROS免疫荧光染色探究了Fgf21对心房氧化应激的影响，通过原代心肌细胞的实验验证了Fgf21对ROS产生的影响，此外作者还探讨了Fgf21抗氧化应激的分子机制。
图5 FgF21对心房氧化应激的影响
结果显示， Fgf21可显著抑制Ang II诱导小鼠的氧化应激，减弱ox-CamKII和Tgf-β水平的升高（图5A、B），既往研究表明，ROS增加可导致心房ox-CamKII和Tgf-β水平升高；Fgf21处理原代心肌细胞的实验进一步证实了Fgf21可以减轻快速增长引发的ROS产生（图5C）。
图6 FgF21诱导抗氧化基因的表达
NOX2/4是心脏NADPH氧化酶的主要亚型，参与了心动过速诱导的氧化应激，Fgf21并不直接抑制氧化应激因子NOX2/4的水平（图6）。
图8 Nrf2正向调节FgF21诱导的抗氧化基因表达
核因子红系2相关因子2 (Nrf2)是一种诱导抗氧化基因表达的关键转录因子，Fgf21通过调节Nrf2的表达水平，进一步诱导抗氧化基因(SOD2和UCP3)表达水平的升高来对抗氧化应激(图8) 。
5.Fgf21对氧化应激相关心房重构的影响
氧化应激在心动过速诱导的结构重构和电重构中起关键作用。上述数据说明Fgf21可以通过诱导抗氧化基因表达降低氧化应激。作者在细胞模型中进一步研究了Fgf21对心房重构的影响。
图7 FgF21可防止心房结构重构和电重构
结果显示，心动过速诱发的肌纤维降解可通过Fgf21预处理来预防(图7A,B)。calpain是一种依赖于Ca2+的蛋白酶，与肌原纤维降解有关。研究发现，Fgf21可降低心动过速诱导的calpain蛋白水平(图7C)。此外，研究还发现， Fgf21预处理可减弱心动过速诱导的L型钙通道(LCC)蛋白表达的下调和RyR2蛋白表达的上调(图7C)，从而对心房电重构起到保护作用。
结论：
Fgf21通过减少氧化应激有效抑制心房重构，这为房颤治疗提供了一种新的思路。
解读文献：
[1] Fibroblast Growth Factor 21 Protects Against Atrial Remodeling via Reducing Oxidative Stress. Miao Chen1 , Jiawei Zhong1 , Zhen Wang1 , Hongfei Xu2 , Heng Chen1 , Xingang Sun1 , Yunlong Lu1 , Lu Chen1 , Xudong Xie1 , Liangrong Zheng1. Front Cardiovasc Med. 2021 Oct 11;8:720581. doi: 10.3389/fcvm.2021.720581. eCollection 2021.