文献解读

研究背景： 心肌梗死（MI）由冠状动脉供血阻塞引起，是全球心血管病患者发病和死亡的主要原因。MI后，心肌内积累的活性氧自由基（ROS）会形成异常微环境，严重影响血管生成并破坏细胞内稳态，最终导致大量心肌细胞（CMs）死亡。原有的有序心肌被无序的纤维化瘢痕组织所取代，导致心脏收缩异常、电信号传导不规律，引起不可逆的心力衰竭。目前对MI的常规治疗只能减缓疾病而不能恢复受损的心肌功能。因此，需要探索一种有效的心脏修复治疗策略。 基于此，南方医科大学邱小忠教授/王乐禹教授团队在《Bioactive Materials》期刊发表题目为“A cigarette filter-derived biomimetic cardiac niche for [...]

研究背景： 心肌梗死（MI）是全世界心血管疾病发病和死亡的主要原因。MI导致心肌细胞大量损伤，最终破坏了心肌组织的结构和功能，导致心脏功能障碍。传统治疗无法有效逆转梗死后心肌组织的损伤和功能障碍。基于水凝胶贴片（ECP）已被证明可以有效地构建修复性微环境，从而在梗死心肌上桥接电和机械刺激，可以防止心肌变薄和扩张，改善心脏功能。通过考虑和优化生物相容性、机械性能和导电性等因素，ECP可以成功促进心肌修复。   基于此，南方医科大学邱小忠教授/王乐禹教授团队在《ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS》期刊发表题目为“A Strongly Robust Chitosan-Based Programmed [...]

研究背景： 心房颤动（AF）是最常见的心律失常疾病，最近研究阐明了心房心肌病（ACM）是房颤发生的原因之一，进而造成心房血栓形成和卒中。然而，心房病变复杂而持久的致病过程仅被实验模型部分复制，其潜在的分子行为和信号通路仍知之甚少。大型动物（山羊、猪和狗等）是房颤研究的重要模型，这些模型构建通常是快速心房起搏或人工诱导二尖瓣功能不全，成功率较低、花费较高，而鼠的模型构建更节省成本。但小鼠在没有程序化电刺激的情况下通常不会发生房颤，具有自发性房颤的模型需要基因修饰来诱导稳定和可遗传的重构。   启动子中的cAMP响应元件（CRE）与cAMP响应元件蛋白（CREB）和cAMP响应元件调节器（CREM）作为二聚体结合，该二聚体控制下游信号分子的活性，参与转录信号通路。CREM的一种IbΔC-X亚型，Muller教授等人利用TALEN系统开发了一个表达CREMIbΔC-X的转基因小鼠模型。这些转基因小鼠表现出包括心房增大、自发性房颤和左心室肥厚等心脏表型。功能分析显示该模型中心房纤维化、传导系统受损、肌浆网Ca2+渗漏增加。因此，CREM-IbΔC-X是一个合适的靶基因，具有广泛调控功能参与发病机制。   CRISPR/Cas9系统是一种简单、快速的工具，它可以有效地修饰不同物种和细胞类型的内源性基因。本研究的目的是利用CRISPR/Cas9技术生成心脏特异性的CREM-IbΔC-X转基因小鼠（称为CS-CREM小鼠）。   实验结果： 房颤患者心房组织中CREM-IbΔC-X的表达增加 CREM-IbΔC-X是CREM转录因子的一种亚型，是cAMP信号传导的抑制因子。转录组学研究表明，CREM/ATF1家族靶基因的下调与人类AF易感性相关。为了进一步研究CREM-IbΔC-X在房颤患者中的表达水平，获取了窦性心律患者和房颤患者的心房组织。 [...]

背景： 心肌梗死（MI）仍是全球死亡的主要原因之一。冠脉阻塞会产生缺血-缺氧反应，导致心肌细胞损伤及细胞因子、趋化因子和生长因子上调。重要的是，基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α），也称为趋化因子CXCL12，已被证明通过结合趋化因子受体4型（CXCR4）来募集骨髓来源的干细胞进行心脏修复。SDF-1α/CXCR4 轴通过将内源性干细胞募集到缺血组织中，有助于心肌梗死 （MI） 后的心肌保护。然而，炎症巨噬细胞也会同时募集，加重心肌损伤。更严重的是，炎症的增加导致心肌细胞电耦联异常，如心室传导不均匀和传导速度减慢。因此募集干细胞但阻断炎症是重要的。 近日，南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）李振华研究员联合美国哥伦比亚大学程柯教授团队，在《Advanced Materials》发表了题目为Pericardial Delivery of SDF-1α [...]

前言： 遗传性心律失常是死亡的一个重要原因，导致心脏性猝死的比例高达 12% 至 20%。编码心脏离子通道和相关蛋白的基因中的致病性变异 (PV) 会损害其转录、组装、运输和门控， 导致长 QT 综合征 （LQTS）类型（LQT1、LQT2 [...]

前言： 心肌梗死（MI）是导致人类死亡的重要原因，虽然药物治疗（如阿司匹林或利多卡因）可以改善心肌梗死后的血流量或缓解心律失常，但疗效有限。目前干细胞和基因疗法等生物疗法已出现，通过改善血管生成、心肌细胞生存、调节炎症反应和心脏电传导修复梗死心脏，但他们对电重构可能存在负面影响，甚至增加心律失常的风险。前期研究表明，硅酸盐陶瓷基生物材料可以通过促进细胞间通讯，增强缝隙连接蛋白43（Cx43）的表达，抑制心肌细胞凋亡，促进Ca2+瞬变，有效修复心肌梗死后的心肌，改善心功能。锶（Sr）和铜（Cu）离子在增强血管生成和抑制心肌细胞凋亡方面具有独特作用。此外，Sr离子还能调节巨噬细胞的M2极化。然而，单离子处理在心肌梗死治疗中可能不够强。有报道称Sr和Cu可以延长动作电位并阻断Ca2+通透性阳离子通道（TRPM2），目前尚不清楚这些离子的影响，特别是这些离子的组合对心肌梗死后心肌电重构的影响。近日，温州医科大学第一附属医院转化医学联合中心常江教授团队在《Exploration》发表了题目为：Ion cocktail therapy for myocardial infarction by synergistic regulation [...]

背景： 以往的临床研究表明，T波交替（TWA）与心脏疾病如长QT综合征、急性心肌梗死、心力衰竭和多形性室性心动过速有关，增加了心律失常发生的风险。在细胞水平上，TWA可归因于动作电位交替(AP交替)和/或胞内钙瞬变(CaT交替)，而在组织水平上，AP交替可表现为空间一致性和/或不一致性传导交替（SCA/SDA）。就其性质而言，SDA有可能产生比SCA更大的空间复极化离散，从而导致单向传导阻滞，发生折返。SCA和/或SDA诱发心律失常的机制可能是由于SCA/SDA诱导的心脏组织功能异质性增强了原有的组织异质性，导致心律失常易感性增加。然而，一些实验和模拟研究表明，预先存在的组织异质性可能不是SDA形成预测心律失常所必需的。有研究表明，APD的急剧恢复和传导速度(CV)的恢复、细胞内钙不稳定及自主神经系统的调节等动态特性可将SCA转化为SDA，从而促进心律失常的发生。以往的实验研究证实，SDA增强了组织中的电异质性，形成了一种促心律失常发生的底物，促进了兴奋折返的形成。在这些研究中，额外的期前刺激(模拟异位灶、DAD或EADs)应用在折返研究。在不涉及期前兴奋、特别是在复极受损的情况下，细胞交替自发转变为心室颤动(VF)的潜在机制尚不清楚。模拟研究预测，在一个有INa缺陷的组织中，从细胞电交替到组织水平的兴奋折返的自发转变是可能的，但缺乏支持这一预测的实验证据。本文研究了 TWA 与心脏猝死之间的关系及其机制。在这项研究中，使用了全细胞膜片钳和荧光标测技术，用E-4031（抑制IKr）处理以模拟急性复极延长的条件，观察了其对细胞和组织水平上TWA的影响。结论：复极延长时，心室肌细胞和离体豚鼠心脏中的AP交替更容易诱发。复极化受损时，心脏交替更稳定，更容易从SCA过渡到SDA，可能是动作电位时程（APD）恢复和传导速度（CV）恢复曲线更陡的原因。传导交替增加了组织区域APD/CaT的空间异质性，APD/CaT离散度增强，导致传导延长或阻滞增加心律失常的易感性。该研究提供了关于TWA自发转变为心室颤动潜在机制的实验证据，特别是在E-4031药物处理、不涉及期前兴奋条件下。这有助于解释在不需要EAD/DAD或异位起搏触发的前提下，复极化受损时会导致室性心律失常易感性的增加。关键词：心律失常、复极化受损、荧光标测、膜片钳、空间不一致交替、心源性猝死、t波交替结果：3.1在细胞水平上出现AP交替图1展示了从健康豚鼠心室肌细胞中记录的细胞膜动作电位（APs）以及E-4031对其APD的影响。E-4031延长APD，增加了动作电位交替的程度。动作电位交替的发生与刺激频率有关，通过APD恢复曲线来展示。统计分析结果表明，E-4031给药增加了动作电位交替的幅度和刺激周期长度（PCL）阈值，提示在复极化受损时AP交替更容易诱发且幅度增加。E-4031干预增加了动作电位交替的稳定性。随着E-4031浓度增加，APD恢复曲线的最大斜率和有效不应期也增加，与APD延长程度呈正相关。              [...]

背景： 邻苯二甲酸酯类塑化剂广泛用于消费品和医疗产品制造中，包括气管插管、静脉输液袋、血液储存袋和医疗管道等。其中，Di(2-ethylhexyl) phthalate （DEHP）常被用作塑化剂添加剂，在聚氯乙烯制品中发挥软化和增加柔韧性的作用。由于DEHP与聚氯乙烯之间没有形成共价结合，在与亲脂溶液接触、温度升高或时间延长时，DEHP很容易被溶出。在过去的血库研究中，溶出的DEHP可以减少红细胞溶血并延长保存时间，对血液制品有益。然而，新的研究表明DEHP积累在储存的血液制品中，当无意中接触时，可能会对人体健康造成危害。流行病学研究显示邻苯二甲酸酯类化学物渗出与心血管疾病死亡风险增加有关。在本实验研究中，我们旨在进一步了解临床邻苯二甲酸酯渗出对心脏的潜在风险。因此，我们首先测量了存储红细胞制品中的DEHP浓度，并将这些浓度作为心脏毒性评估的指导。我们在离体心脏和人诱导多能干细胞衍生心肌细胞中给予DEHP，评估和量化DEHP对心脏电生理指标影响。此外，我们还研究了使用毒蕈碱受体拮抗剂和基质金属蛋白酶抑制剂是否能消除DEHP的心脏毒性效应。方法：文中采用MappingLab公司的多通道电极阵列分别贴在左右心房（测量心房传导）、左心房左心室（测量房室传导），使用EMapRecord软件采集电信号，EMapScope进行分析，研究急性给予DEHP后对心脏电生理的直接影响。结果：1、DEHP具有负变时性效应，且呈剂量依赖性DEHP可能会从医用塑料中渗出，导致患者无意中接触到高浓度的DEHP。实验结果显示，在冷藏血液存储过程中，RBC单位中的DEHP浓度逐渐增加，储存7天的浓度为23-34 μg/mL，35-42天的浓度增加到42-119 μg/mL（p<0.05；图1）。以这些浓度为指导，在Langendorff心脏进行量效研究，以评估DEHP对心脏功能的影响。结果显示，当DEHP浓度达到一定水平时，抑制心脏自律性，心率下降；高浓度的DEHP引起心脏节律的异常变化。（图2A）文中还对窦房结恢复时间（SNRT）进行测量，作为自律性的指标。在control条件下，SNRT保持稳定，急性给低剂量DEHP时也保持稳定。然而，给予高剂量DEHP后，SNRT明显延长，表明窦房结功能受损。部分实验中无法确定SNRT，因为心房起搏未引发心室反应或窦性活动完全消失。这些结果揭示了DEHP对窦房结功能的直接影响。（图2B）          [...]

研究背景： 心房颤动（AF）是最常见的快速心律失常，具有较高的发病率和死亡率。AF的心率控制策略包括抗心律失常药物、消融术、手术和上游治疗干预。然而这些治疗方法疗效有限，因此仍然需要新的治疗药物。在心力衰竭、缺血性心脏病或其他心血管疾病和慢性肾脏疾病患者中，AF的发病率较高，通常与交感神经系统的过度激活有关。自主神经系统的过度激活是心律失常的触发因素，可能参与了AF从阵发性发展为持续性的过程。然而，β-肾上腺素能受体拮抗剂不足以控制节律。雷诺嗪（RAN）和一种选择性更强的晚钠电流（late INa）抑制剂（ELEC）通过抑制late INa，在动物模型中对缺血和乙酰胆碱诱导的AF具有保护作用，而且没有明显的促心律失常作用。 研究发现在动物模型中，late INa在持续性房颤中增强，并参与了AF的发病机制。此外，在睡眠呼吸障碍的患者中，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMKII）依赖磷酸化NaV1.5导致INa的失调，即INa降低和late INa增强，增加了AF的风险。[Ca2+]i-CaMKII-late INa-[Na+]i的恶性循环会促进室性和房性心律失常。CaMKII活性的增强通过直接磷酸化NaV1.5增加late INa。理论上，干预该循环的任何环节都有可能破坏心室和心房的心律失常机制。因此，进一步了解late INa与CaMKII在电生理异常和发生心律失常方面的相互作用，对于研究和临床都具有重要意义。 在这个基础上，北京大学第一医院心内科吴林教授团队发表了“Late sodium current in synergism with Ca2+/calmodulin-dependent [...]