南京中医药大学曹鹏团队报道Exenatide通过抑制hKv1.5和hNav1.5通道降低房颤易感性的研究成果
近期，南京中医药大学曹鹏团队在自然指数期刊Journal of Biological Chemistry上发表了题为“Exenatide reduces atrial fibrillation susceptibility by inhibiting hKv1.5 and hNav1.5 channels”的论文。曹鹏研究员为该论文通讯作者，周谦副研究员为该论文第一作者，河南省医学科学院电生理研究所郝国梁博士为共同第一作者，南京中医药大学为第一通讯单位。该研究获得了国家重点研发计划（2023YFC2308200）等项目资助。
Exenatide（商品名百泌达）是首个获准上市的GLP-1受体激动剂类药物，源自有毒蜥蜴（Heloderma Shoulderum）唾液分离出的 Exendin-4，临床上广泛用于治疗II型糖尿病。Exenatide不仅具有良好的降糖作用，还具有独立的心血管保护效应，但其是否具有抗房颤作用尚未有报道。
本研究首先采用全细胞膜片钳技术，发现Exenatide可逆地抑制了IKv1.5，IC50为3.08 μM，使hKv1.5通道的稳态激活曲线显著右移，主要作用于hKv1.5通道的关闭状态。Exenatide可逆性地抑制了INav1.5，IC50为3.3 μM，显著左移了hNav1.5通道失活曲线，并减缓了hNav1.5通道从失活恢复的过程，对hNav1.5通道的抑制作用具有频率依赖性，主要作用于hNav1.5通道的开放和失活状态。此外，Exenatide能够延长大鼠心房肌细胞的动作电位持续时间并抑制外向钾电流Iss和Ito，但不抑制L型钙电流。采用Mapping电标测系统，发现Exenatide显著抑制了大鼠离体心脏房颤模型下心房组织传导紊乱并延长了动作电位持续时间和有效不应期。最后发现，Exenatide减轻了大鼠离体心脏和大鼠模型的房颤诱发率和持续时间。以上证据表明Exenatide通过抑制IKv1.5和INav1.5减轻大鼠离体心脏和大鼠的房颤易感性。
Figure 1. Exenatide抑制hKv1.5电流
Figure 2. Exenatide对hKv1.5电流的抑制特性
Figure 3. Exenatide抑制hNav1.5电流
Figure 4. Exenatide对hNav1.5电流的抑制特性
Figure 5. Exenatide对hNav1.5通道失活后电流恢复和频率依赖性抑制作用
Figure 6. Exenatide对成年大鼠心房肌细胞动作电位和心脏其他离子通道电流影响
Figure 7. Exenatide减轻大鼠离体心脏房颤易感性
Figure 8. Exenatide减轻大鼠房颤易感性
https://doi.org/10.1016/j.jbc.2024.107294
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南京中医药大学曹鹏团队报道Exenatide通过抑制hKv1.5和hNav1.5通道降低房颤易感性的研究成果
