《Nat Med》重磅！全球首个HoFH基因疗法在西安交大获得临床成功：LDL-c暴降96%，有望实现“一针根治”

2026年6月，《Nature Medicine》在线发表了一项可能改写纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）治疗史的重磅研究。西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授团队与苏州诺洁贝生物技术有限公司（NGGT）联合开发的基因治疗AAV-LDLR药物（NGGT006），在小鼠、仓鼠、恒河猴、临床试验中取得突破性结果。令人振奋的是，一位接受高剂量NGGT006治疗的患者，单次静脉输注后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）从基线的11.17 mmol/L降至0.26 mmol/L，降幅高达96%以上，并成功停用所有合并降脂药物。这一成果标志着全球HoFH基因疗法迎来里程碑式突破，为这一长期缺乏有效根治手段的罕见病带来曙光。

一、HoFH：隐藏在超高胆固醇背后的致命威胁

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见的常染色体遗传病，全球患病率约为三十万分之一。患者从出生起就面临着血液胆固醇水平极度升高的严峻挑战—未经治疗者，LDL-C水平通常是正常人的4-9倍。更令人揪心的是，这些患者往往在儿童或青少年时期就发生严重心血管事件。如不及时有效干预，多数患者在35岁前就会因动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）而失去生命。

从病理机制来看，超80%病例由LDLR基因突变导致。正常情况下，肝细胞表面的LDLR作为“清道夫”清除血液中LDL-C；一旦LDLR基因突变，这一功能大打折扣，导致LDL-C在血液中大量堆积，酿成致命威胁。

二、现有疗法困境：疗效有限，无法根治

面对HoFH的致命威胁，临床却长期陷于“有药难治”的窘境。

传统降脂方案存在“天花板”：他汀类药物、PCSK9抑制剂等一线药物，其疗效高度依赖残存的LDLR活性。对于多数LDLR功能严重受损的HoFH患者，这些药物降脂效果有限，难以将LDL-C降至指南推荐的目标水平。
 

新药虽带来希望，但远非完美：ANGPTL3抑制剂（如Evinacumab）可通过非LDLR途径降脂，展现一定疗效。但临床数据显示，即使最大剂量下，仍有部分患者无法达标。更关键的是，作为一种需终身注射的生物制剂，其长期安全性数据尚不充分，高昂费用也让多数家庭望而却步。
 

肝移植-理论上的根治手段，却是现实中的“奢侈品”：移植健康肝脏可提供功能完好的LDLR，恢复LDL-C清除能力。然而，肝源短缺、手术风险高、术后需终身免疫抑制等问题，严重限制了其广泛应用。

HoFH患者的痛苦是双重的：一边是早发心血管疾病的致命威胁，一边是现有疗法疗效有限、负担沉重的无助感。临床对一种能从根源恢复LDLR功能、实现持久降脂且安全性可控的新型治疗策略的需求从未如此迫切。

三、NGGT006：从根源修复基因缺陷的创新设计

针对HoFH的致病根源，团队开发了基因治疗药物NGGT006。这是一款基于重组腺相关病毒血清型8（rAAV8）载体的基因疗法，通过单次静脉输注，将功能正常的人源LDLR基因递送至患者肝细胞，从根本上恢复肝脏清除LDL-C的能力。

1. 载体嗜肝性：选择AAV8血清型，利用其对肝细胞的天然高亲和力，实现高效肝脏靶向递送。
 

2. 肝特异性启动子：采用人α1-抗胰蛋白酶（hAAT）启动子，确保LDLR基因仅在肝脏表达，避免非靶向效应。
 

3. 增强元件与密码子优化：引入APOE增强子等元件提升转录效率；对hLDLR基因进行密码子优化，筛选出表达与活性最高的候选分子（Opt11，即NGGT006），在提高蛋白表达的同时降低潜在免疫原性。

Fig.1 AAV-hLDLR的设计与优化.  a. 重组AAV载体上LDLR表达盒的示意图；b. 密码子优化的LDLR cDNA序列分析；c-d. 不同优化的hLDLR cDNA的LDLR蛋白表达；e. 不同优化的hLDLR cDNA的低密度脂蛋白胆固醇摄取效能

四、临床前数据坚实：动物模型验证疗效，毒理学研究确认安全

■ Ldlr^-/-小鼠：单次注射NGGT006后，呈剂量依赖性降低LDL-C，降幅达58%-90%，疗效持续长达36周。治疗组主动脉粥样硬化斑块面积显著减小，高剂量组观察到近30%的斑块消退。

Fig.2 NGGT006在纯合子型家族性高胆固醇血症小鼠模型中体内药效分析

■ Ldlr^-/-金黄地鼠：更接近人类的脂蛋白谱，同样展现强劲疗效：在脂蛋白代谢特征更接近人类的Ldlr^-/-金黄地鼠模型（基线LDL-C约15 mmol/L）中，单次给药后LDL-C较基线平均降低62%-72%，而对照组升高16%。免疫组化证实肝脏中有人LDLR蛋白表达。

Fig.3 NGGT006在纯合子型家族性高胆固醇血症金黄地鼠模型中体内药效分析

■ 恒河猴毒理学研究：良好耐受，安全性可控：在GLP毒理学研究中，恒河猴单次静脉输注NGGT006后，所有动物均存活至研究终点。仅观察到一过性、可逆的ALT水平升高，未见严重不良事件或明显毒性反应。组织病理学检查未见严重异常。

Fig.4 NGGT006在恒河猴中的毒理分析 

五、首次人体临床试验：高剂量组患者实现“治愈级”降脂

基于临床前数据，研究团队启动了一项剂量递增的探索性临床试验（IIT）。首批3例LDLR突变HoFH患者分别接受低、中、高三个剂量NGGT006单次静脉输注。

■ 低、中剂量组—初步验证安全性，但疗效有限：低剂量组未见明显LDL-C降低；中剂量组最大降幅33.29%，但疗效不持久，第32周后逐渐回升。

■ 高剂量组—突破性数据改写治疗格局：给药后1周血脂快速下降，第2周LDL-C降幅超50%，第6周后持续维持90%以上降幅。

至52周随访时，该患者的各项血脂指标均呈现出“治愈级”的变化：

● LDL-C：从基线的11.17 mmol/L降至0.26 mmol/L（降幅高达96%以上）
 

● 总胆固醇（TC）：从12.53 mmol/L降至2.53 mmol/L
 

● 脂蛋白(a) [Lp(a)]：从666 mg/L降至13 mg/L

基于显著疗效，患者逐步停用其他降脂药物，LDL-C仍稳定控制在1.4 mmol/L以下，达到指南推荐目标值。

Fig.5 NGGT006在LDLR基因突变的HoFH病人体内的疗效分析

六、疗效对比：NGGT006如何超越现有疗法？

将NGGT006高剂量组的数据与现有针对HoFH的降脂方案进行对比，其优势一目了然：

从对比中不难看出，NGGT006不仅实现了超越现有药物的降脂幅度，更重要的是，它以单次治疗的形式，为患者带来了持久且稳定的疗效，真正触及了“根治”这一核心目标。

七、安全性：总体耐受良好，免疫反应可控

入组患者对NGGT006总体耐受良好，随访期间未观察到剂量限制性毒性或治疗相关严重不良事件。主要不良事件为一过性、无症状的1-2级转氨酶升高，可通过规范激素及免疫抑制剂治疗得以控制，其余相关不良事件均自行缓解或经干预后痊愈。

八、讨论与展望：HoFH治疗迈入基因时代

NGGT006是目前唯一进入临床阶段且取得积极疗效数据的HoFH基因治疗药物，也是全球首个完整披露相关临床前及人体临床试验的研究。

本研究的重要意义在于：

● 概念验证成功：首次证实单次AAV基因治疗可使患者肝细胞恢复清除LDL-C功能，实现持久显著的降脂效果；
 

● 疗效前所未有：高剂量组96%以上的LDL-C降幅及成功停用其他降脂药物，超越现有降脂方案，为根治性治疗提供强有力临床证据；
 

● 安全性初步确立：整体可控的安全性为后续临床试验奠定基础。

未来展望：研究团队表示，将持续推进临床试验，通过更长随访和更多患者入组验证长期疗效与安全性，同时优化药物剂量与免疫抑制方案，进一步提升疗效并降低免疫反应风险。

九、结语

从“无药可医”到“有药难治”，再到“一针显著缓解”，NGGT006正在改写HoFH治疗史。这项登上《Nature Medicine》的中国原研创新药的研究，为全球患者带来曙光。基因疗法已叩开根治之门，让这一罕见病不再意味着早发的灾难和过早的告别。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04441-3